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        全面赋能新医疗——2018年度生命健康领域创新回顾
        发布日期:2019-06-14   来源:江门市科学学研究所
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        纵观2018年生命健康领域的重大事件和突破性成果,我们看到,以个体化、精准化、智能化为特征的新医疗产业在这一年里全面启动,创新性疗法获得前所未有的关注,围绕重大、难治性疾病的创新更加密集,融资并购十分活跃。对微观尺度机理机制的进一步理解有效推动精准医疗向可预测、可控制和可评估的方向迈进。随着新兴技术加速向医疗领域渗透融合,传统产业和企业正在被全面赋能,监管领域也正全面跟进。

            创新性疗法成为年度焦点

        研发管线层出不穷。2018年,以基因疗法、细胞疗法、寡核苷酸、糖生物学为代表的革命性、创新性疗法研发项目激增。20188月,Alnylam公司开发的全球首款RNAi新药Onpattropatisiran)获得美国食品药品监督管理总局(FDA)批准上市,用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的神经损伤,成为RNA疗法领域具有里程碑意义的事件。201810月,Bluebird Bio获得欧洲药品管理局(EMA)加速审批资格的LentiGlobin基因疗法正式获得上市许可,这也是EMA首个用于治疗β地中海贫血症的基因疗法。根据ClinicalTrials数据统计,2018年全球细胞疗法研发项目较上一年增长了113%201811月,法国Cellectis公司研发的UCART123经历暂停(clinical hold)后,11月重新获得FDA批准放行,成为FDA批准进入临床试验的首款通用型嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。

        组合疗法表现活跃。虽然免疫疗法近期取得了前所未有的进展,但依然面临诸多挑战,因此研究者们正在考虑将不同的免疫疗法进行组合以获得更好的治疗效果。201810MD安德森癌症中心发表于《Nature Medicine》上的一项最新的研究成果表明,通过PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的联合使用能够显著提高黑色素瘤的治疗效果。同时,相关企业在组合疗法方面的布局也十分活跃。2018MSDPfizer合作,将重磅免疫疗法Keytruda和酪氨酸激酶抑制剂Inlyta组合运用在晚期或转移性肾细胞癌(RCC)的治疗中,临床结果显示该组合疗法与单一疗法相比,患者的客观缓解率和生存期都得到了更好的改善。另外,201810月糖生物学疗法新锐GO TherapeuticsRoche也在基于糖蛋白组学的新型癌症疗法方面达成合作协议,希望在组合疗法的开发方面开展进一步的探索。

        资本市场超出预期。伴随着FDA审评的加速,2018年全球一共有141家生物技术公司完成IPO,总体融资规模达到163亿美元,大大超出市场预期。其中,2018年完成IPO的企业中致力于创新疗法开发的企业占到半数以上。传统制药巨头也纷纷通过合作与并购的方式介入到创新性疗法领域。其中细胞疗法和基因疗法依旧热度不减。继Gilead111亿美元收购Kite之后,20181Celgene宣布以90亿美元收购Juno将近90%的股份,凭借这一收购,Celgene也迅速加入到全球免疫细胞治疗巨头公司的阵营。20184Novartis87亿美元并购AveXis,囊获基因疗法。此外,罕见病疗法公司PTC Therapeutics收购基因疗法新锐Agilis BiotherapeuticsAstellas收购基因疗法公司QuetheraSangamo收购法国细胞疗法公司TxCell这几起并购事件也具有代表意义。

            新兴技术全面赋能传统产业

        第一代AI医疗产品进入市场。伴随着2018年人工智能技术及应用新一轮发展热潮,AI医疗产品不断拓展应用边界,有力地促进了医疗产品、业态和商业模式的创新。目前全球已经有十几款人工智能医疗产品获得FDA的注册批准,主要集中于以疾病监测筛查、智能影像、健康管理等应用场景。20184月,全球第一款人工智能医疗设备IDx-DR获得FDA的上市许可,该设备能够对糖尿病的视网膜病变进行检测和独立判断,准确率达到87%以上。201811月,MaxQ AI公司产品Accipiolx获得美国FDA的上市许可,能够帮助临床医生明确患者出现急性颅内出血的风险从而把握治疗的优先级,减轻同时处理大量病例时的工作压力。同月,乐普(北京)医疗器械股份有限公司自主研发的“AI-ECG Platform”心电图人工智能自动分析诊断系统获得FDA的注册批准,成为国内人工智能医疗领域的里程碑事件。

        更多应用正在拓展。在辅助药物研发及辅助诊疗方案提供等领域,新兴技术的应用也在进一步深化。国际制药公司纷纷与人工智能公司开展有关新药设计、理化性质预测、药剂分析、疾病诊断靶标、药物组合使用等方面的合作研究。20189月,由Insilico Medicine公司宣布其开发的深度学习神经网络基于对蛋白质活性、溶解度和合成难度等分子特性的要求能够找到对应的分子结构,从而辅助药物的发现。20185月,美国西雅图生物科学研究所(Allen Institute)使用人工智能首次生成完整的细胞3D模型,该模型能够全方位展示细胞在应对疾病时外观和结构的变化过程,有望辅助癌症患者个体化的治疗方案的提出。此外,发表于《The Lancet Oncology(柳叶刀肿瘤学)》通过一项回顾性研究发现,通过人工智能分析CT图像的“发射学特征”(radiomic signature)不仅能够辅助疾病诊断,还能够预测患者对免疫疗法的反应。

        区块链医保先行一步。区块链凭借去中心化、不可篡改、安全透明三方面的属性构建可以量化的新型信任机制,很大程度上契合了医疗领域信息化的需求,目前医疗区块链由企业推动已经在场景落地上先行一步。美国保险公司PokitDokIntel开展合作,推出了Dokchain医疗区块链技术解决方案,用来管理涉及交易的各方,交易被各方验证之后,可以根据之前达成的智能合约及时处理索赔请求。20188月,保险业巨头MetLife的亚洲分公司LumenLab公司基于区块链的保险产品“Vitana”获得成功试用,为有孕期糖尿病风险的孕妇提供经济保障。该产品可以把客户的电子病历连接到他们的手机上,使用区块链平台在短时间内发布保险单。客户收到诊断后,无需提出索赔,系统就会自动支付,大大提高了理赔效率。

            精准医疗微观层面又获突破

        液体活检应用边界继续拓展。精准医学在组织获取、空间异质、肿瘤突变等局限问题通过液体活检技术正在不断获得解决方案。目前液体活检技术不仅能够辅助疾病诊断,其应用已经拓展到疗效预测和预后评估。20188月,由加州大学戴维斯分校综合癌症中心David R. Gandara,和Genentech公司David S. Shames领衔的联合研究团队,在《Nature Medicine》发表了一项重要的研究成果。该研究为免疫疗法疗效的预测,提供了一种侵入性更小,重复性更好的替代检测方案。这意味着未来接受免疫治疗的癌症患者,能够较为便捷、准确地获得对疗效的预期。同样是8月,斯坦福大学医学院研究人员的一项最新研究成果在《Journal of Clinical Oncology》发布,该研究发现利用循环肿瘤DNA能够快速评估弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗效果,该方法有望被运用到更多癌症病种的治疗中。

        微生物组和重大疾病形成关联。最新研究进一步将人类微生物组和重大疾病的发生、进展、乃至疗效相关联。一方面,微生物与细胞共生能够影响局部甚至是整个免疫系统,微生物产生的有毒的代谢产物或是致癌化合物能够直接导致癌症的发生,还能通过炎症或免疫抑制间接参与癌症的发生;另一方面,微生物能够影响到药物的药代动力学。20185月发表于《Science》的一项最新的研究成果证实,某些肠道微生物会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能,而通过抗生素消灭这些细菌,能够改变肝脏中的免疫细胞组成,进而影响肝脏肿瘤的生长。可以说,未来精准医学和精准药物的开发离不开对微生物组的诊断与理解。201811月发表于《ScienceTranslational Medicine》的一项研究表明,消化道菌群A. muciniphila随着年龄的增长会变得稀少,进而会导致肠道黏膜变薄并发生渗漏,这个破坏性的过程能够引发一系列炎症,并增加胰岛素的抵抗性。

        衰老细胞成为新的靶点。随着对衰老机制生物学研究的加深,研究者们逐渐认识到,衰老细胞在人类衰老进程中起到了关键作用。近期的多项研究表明,衰老细胞的清除并不会引起显著的副作用,而衰老细胞裂解、基于免疫的衰老细胞清除,以及衰老相关分泌表型(SASP)的中和目前是三大主流的靶向策略。20181月来自中国温州医科大学、美国纽约大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发表于《Nature》杂志的一项研究解析了α-Klotho的蛋白的分子结构,以及它协助传递一种延缓衰老的激素信号的机理机制。该研究驳斥了α-Klotho蛋白是一种重要的抗衰老激素这一存在20年的猜测。另外在201810月发表于《Nature》的一项最新的研究中,研究者发现了通过阻断一种限制NAD+产生的酶,能够恢复和提升体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的浓度和水平,该方法为营养科学和制药领域提供了新的思路。

            监管领域推出“组合拳”

        鼓励数字健康产品创新。为适应新兴技术监管的需要,FDA积极采取措施以推出灵活和创新的监管策略,确保新型的数字健康产品和技术能够被有效推进和顺利上市,并及时为患者提供服务。例如之前推出的“数字健康创新行动计划”在2018年已经取得了实质性的进展,并进一步明确了FDA对于数字健康产品中包含应用软件的审查范围,同时明确将FDA的审查重点放在用于诊断或者治疗的高风险医疗设备的安全性和有效性方面。此外,基于人工智能医疗领域快速迭代创新的独特属性,FDA正在积极开发专门针对人工智能领域的监管框架,例如允许公司对已经获得上市许可的人工智能医疗设备进行一些小的更改,而不必每次都提交审核申请。为了将数据分析整合到监管决策中,FDA正在筹划创建一个名为INFORMED的内部数据科学孵化器(Information Exchange and Data Transformation),推动监管科学与数字化医疗同步发展。

        加强干细胞领域整治。目前干细胞疗法还普遍处于早期研发阶段,拥有巨大前景但同时也具有很多不确定性,导致了该领域的“乱象”。201810月,一则哈佛医学院原心脏干细胞论文涉嫌造假的新闻震动了全世界干细胞领域乃至整个科学界。之后的12月,美国食品药品监督管理局(FDA)在官网发布新闻称12名患者在接受脐带血干细胞注射后发生细菌感染而住院治疗。实际上,FDA针对干细胞疗法的监管和执法行动已经开展了一年多时间,在11月就对干细胞产品的涉事公司Genetech发出过警告,并指出可能开展执法行动。201811FDA发布了包括干细胞产品在内的再生医学监管框架,紧接着12FDA制定了更加细致和严格的干细胞产品监管的规范性文件,明确将干细胞产品纳入“生物类”药品进行监管和审批,从而增加了干细胞产业的准入门槛。

        基因疗法监管迈入新阶段。20188月,美国国立卫生研究院(NIH)主任Francis S. Collins博士和美国FDA局长Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》发表联合署名文章,其中阐述NIHFDA已经将基因疗法整合到现有的监管体系中,但是安全推动基因疗法还需要与时俱进的改革,建立相应的监管措施,以适应基于基因编辑等新兴生物技术的医疗产品上市管理的需求。例如NIHFDA合作开发了基因修饰临床研究信息系统,(Genetic Modification Clinical Research Information System GEMCRIS),通过该数据库能够了解领域趋势,对在研和已经投入使用的基因治疗产品进行跟踪,同时面向公众的网站保证了数据和信息的透明度。20187月,FDA发布了一套与基因治疗相关的指导文件草案,就血友病、眼科适应症和罕见病等领域的制造问题、长期随访和临床开发提出相应的指导意见。